今日咱们持续来重视美国的闻名微生态药物研制公司,主角是纳斯达克上市公司 Synlogic(NASDAQ:SYBX)。

这家公司具有顶尖的团队,创始人分别是 MIT(麻省理工学院)医学工程和科学、生物工程教授 James J. Collins,以及 MIT 电子工程和计算机科学以及生物工程副教授卢冠达。

Synlogic 根据组成生物学药物开发渠道,重视尿循环妨碍、高血氨症和苯丙酮尿症等代谢性适应症,一同也与罗氏、Ginkgo Bioworks 公司等协作伙伴一同,开发肝脏疾病、炎症、免疫紊乱、癌症等常见疾病的组成生物药物。

在之前几年里,Synlogic 可谓顺风顺水——巨额融资、登陆纳斯达克、在顶尖期刊宣告研讨效果、不到三年将两个候选药物面向临床1/2期试验,让人感觉十分冷艳。

可是在2019年7月中旬今后,局势扶摇直上,咱们先来看看发生了什么。

股价崩盘

2019年9月6日,Synlogic 的股价以前史最低价(2.36美元)收盘。

Synlogic 是在2017年8月28日在美国纳斯达克上市,并遭到出资者的追捧。2017年9月14日的收盘价为19.00美元,尽管当天较前一交易日跌落5.71%,但盘中触及近两年的前史高点——23.00美元。与此最高价比较,2019年9月6日的股价只剩十分之一。

从上市首日的开盘价(10.30美元)开端,尽管阅历了前期的炒高和回调,后边也有一些重复,可是 Synlogic 的股价相对安稳,大部分时刻里都能保持9美元左右的水平。

近期Synlogic股价走势

可是从2019年7月尤其是7月下半月开端,Synlogic 的股价扶摇直上,从7月1日到9月6日,累计跌落74.8%。

近期的最大跌幅呈现在2019年8月20日,Synlogic 的股价当日跌去27.74%,美国花旗集团将 Synlogic 评级从买入下调为卖出,目标价从20.00美元下调至2.00美元。

而从8月20日到9月6日,Synlogic 的股价只要不幸的3天上升,其他时刻都在跌落,除了前面说到的8月20日的暴降,9月4日和6日都有超越8%的跌幅。相较于8月19日的收盘价(4.83美元),9月6日的收盘价已跌去51.1%。

发生了什么

1月刚登上Science子刊封面的工程菌失利

2019年1月16日,Science Translational Medicine 杂志以封面文章的方式,报导了 Synlogic 公司所开发的工程益生菌药物 SYNB1020 的动物研讨,以及开始的人体安全性研讨,咱们在《热心肠日报》中进行过扼要解读。

2019年1月16日STM杂志封面

Science子刊:工程益生菌或能医治高氨血症

Science Translational Medicine[IF:16.71]

① 对口服益生菌大肠杆菌 Nissle1917 进行基因改造,经过删去相关负调理因子、刺进无视反应调控的组成酶,来增强其L-精氨酸生物组成才能;② 该工程菌株命名为 SYNB1020,能将氨转化为 L-精氨酸,下降肠内氨含量;③ 在两种小鼠高血氨症模型中,SYNB1020 可下降血氨,进步存活率;④ 归入52个健康人的1期临床试验中,SYNB1020 耐受性杰出,在体内呈现剂量依赖性的代谢活性,停服2周后即从受试者粪便中铲除;⑤ 需更多临床研讨查验其用于高血氨症的效果。

An engineered E. coli Nissle improves hyperammonemia and survival in mice and shows dose-dependent exposure in healthy humans

01-16, doi: 10.1126/scitranslmed.aau7975

【主编评语】美国的生物组成公司 Synlogic 专心于研制医治疾病的工程益生菌,本周Science Translational Medicine 宣告了该公司团队的最新效果——一种能将氨转化为 L-精氨酸的工程益生菌 SYNB1020,已完结动物试验和1期临床,或能医治尿素循环妨碍以及肝性脑病相关的高血氨症。(@mildbreeze)

这个研讨遭到了广泛重视,Synlogic 团队和许多专业人士都对这株菌会获得2期试验成功抱以希望。这也带动了 Synlogic 的股价呈现了一波上涨,并在2019年2月13日抵达阶段性新高11.43美元。

可是好景不长,在这篇文章宣告7个月后,直接宣告 SYNB1020 死刑的噩耗传来——2019年8月20日,Synlogic 在 1b/2a 期临床研讨中确认 SYNB1020 不能下降血氨水平后,宣告中止这株菌的后续开发。

在归入23个患者的小规模临床试验中,Synlogic 发现“并没有依据标明 SYNB1020 能够下降血氨,且在其他多个临床结尾也未见与安慰剂的不同”,尽管血清和尿液氮含量添加标明这株菌是有活性的。

于是就呈现了前面所说的一幕,8月20日应声跌落27.74%,并在9月6日抵达前史最低点。

登上 Nature 子刊的另一工程菌出路未卜

2018年8月13日,Synlogic 团队主导的用于医治苯丙酮尿症的候选药物 SYNB1618 的动物试验研讨,登上了影响因子高达31.864的 Nature Biotechnology 杂志,相同引起了激烈重视,咱们也在榜首时刻进行解读。

Nature子刊:工程益生菌有望医治苯丙酮尿症

Nature Biotechnology[IF:31.864]

① 苯丙酮尿症(PKU)患者无法代谢饮食中的苯丙氨酸(Phe),影响大脑发育;② 根据益生菌大肠杆菌 Nissle 开发了工程菌株 SYNB1618,使其在肠道内的缺氧条件下可安稳表达 Phe 代谢酶,将 Phe 代谢为反式肉桂酸,进一步被宿主代谢为马尿酸(HA);③ 尿液 HA 可作为生物标志物反映该菌株的体内活性;④ 该菌株可使 PKU 小鼠模型的血液 Phe 浓度下降38%,并在健康食蟹猴中有用按捺饮食引起的血液 Phe 水平上升;⑤ 正在进行临床试验确认该菌株在人体中的有用剂量。

Development of a synthetic live bacterial therapeutic for the human metabolic disease phenylketonuria

2018-08-13, doi: 10.1038/nbt.4222

【主编评语】Nature Biotechnology 刚刚上线来自美国组成生物学公司 Synlogic 的临床前研讨,经过组成生物学办法,获得了能用于医治苯丙酮尿症的工程菌株,并在小鼠和山公两种方式生物中进行查验,有望为患者供给非饮食约束的替代疗法,也为工程活菌疗法用于代谢类疾病供给了可行的研制战略。(@李丹宜)

SYNB1618 在灵长类动物模型——食蟹猴中有用按捺饮食引起的血液苯丙氨酸水平上升,这提示其很有或许在人身上发挥效果,因而它相同被寄予厚望。

不过在2019年9月4日,Synlogic 在发布 SYNB1618 的1/2a 期临床试验的部分数据的时分,情绪显得有一些含糊。

正面的成果仍是值得欢喜的,在健康志愿者和苯丙酮尿症患者的血液中, 提示SYNB1618 活性的生物符号物——反式肉桂酸(TCA)和马尿酸(HA)都有统计学意义上的显著性添加,而在服用安慰剂的个别中不添加。

这标明 SYNB1618 展现出了它的规划功用,的确能够在人体胃肠道代谢苯丙氨酸。一同,临床重视的剂量(7X1010CFU)、生物标志物、耐受性、不良事情、菌株定植和铲除等目标都按期抵达预期。

对细菌进行基因改造这条路通吗?

可是,在已进行的研讨中,研讨者测定了一切苯丙酮尿症患者的血液苯丙氨酸水平,可是 Synlogic 并未发布开始的数据剖析成果。

这引起了不少人的忧虑,尽管或许是 Synlogic 团队行事慎重,会在2期临床研讨彻底完毕后再行发布。可是在之前应对高血氨症的菌株失利、股价现已极为低迷的情况下,假如该部分数据很好,Synlogic 应该有满足动力做一部分发布。

然后,Synlogic 并没有这样做,显得 SYNB1618 这株菌的出路未卜,很令人忧虑。一些出资者挑选用脚投票,股价在9月4日应声跌落超越8%,在5日恰当反弹后,6日再次跌落超越8%,抵达前史最低。

未来会怎样展开

Synlogic 还有满足弹药但要反思

在2019年,8月之前的 Synlogic 其实是很春风得意的。

1月, SYNB1020 的临床前研讨效果登上了 Science 子刊并被选做封面主题;5月,Synlogic 宣告与罗氏公司展开临床协作,探究 SYNB1891 工程菌与 PD-L1 免疫按捺剂联用于晚期实体瘤的有用性和安全性。

6月,专门为客户定制微生物的组成生物学公司 Ginkgo Bioworks 向 Synlogic 出资了8000万美元,并向后者开放了中心的研制资源。Ginkgo Bioworks 投入的资金以及之前多轮融资和 IPO 征集的资金,让 Synlogic 现在还有约1.5亿美元的现金储藏,还能够充沛支撑试错。

新药研制总是充溢不确认性,失利概率十分大,许多在前期被看好的候选药物终究折戟于临床试验。Synlogic 在2019年的8月榜首次品尝到新药立异的失利味道,或许需求反思工程化菌株成药这个思路是否对路,需求总结经验争夺后边有新的打破。

总的来说,Synlogic 前面走的路比较顺,在极短的时刻里就走完了他人或许要成倍时刻走的路,而现在遇到波折也属正常。

咱们对 Synlogic 的后续展开抱有慎重达观的情绪,他们的产品线多元,凡是自己之前开发的以及与罗氏等公司联用的菌株,有一个能在1-3期临床试验获得成功,就能够一扫最近的阴霾。

失利是成功之母,咱们祝愿 Synlogic 能赶快传来好消息。

整个益生菌职业都要正视危险

Synlogic 最近遇到的问题,尽管呈现在工程益生菌新药研制范畴,但事实上对整个益生菌职业(不管是产品是新药、保健品仍是食物)都有启示和警示效果。

最重要的一个警示,那便是不到真刀真枪、规划和执行都十分慎重的临床去做随机对照研讨,不能轻言特定益生菌必定有用。便是 SYNB1020 这样前面阅历了高水平临床前期动物研讨的益生菌,面临“很有掌握”的特定适应症也归于失利,更多研讨布景远不及此的益生菌恐怕离切当成效还比较远。

此外,Synlogic 向咱们再次提示了新药开发的高危险,在肠道工业里寻找机会的人,假如要做新药研制,准备工作必定要做足,对失利也要提早做好心理准备。

而上了顶尖科学期刊封面的动物研讨,终究在应用到患者的时分没什么用,正也提示咱们动物试验有多不靠谱,基础研讨与终究用在人身上的成功转化之间的距离有多大。

长路漫漫,且行且当心!

(全文完毕)

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